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Analogues 4-désoxy-galactosylcéramides à activité immunorégulatrice : synthèse et évaluation biologique in vitro et in vivo
Les travaux réalisés au cours de cette thèse concernent la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux ligands des cellules iNKT, lignée particulière de lymphocytes T. La stimulation de ces lymphocytes entraîne la sécrétion d'un grand nombre de cytokines qui, selon leur nature, vont ac...
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| Main Author : | |
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| Other Authors : | , |
| Format : | Thesis |
| Language : | français |
| Title statement : | Analogues 4-désoxy-galactosylcéramides à activité immunorégulatrice : synthèse et évaluation biologique in vitro et in vivo / Julie Hunault; sous la direction de Didier Dubreuil; co-directeur Jacques Lebreton |
| Published : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2010 |
| Physical Description : | 1 vol. (265 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Chimie fine. Chimie organique : Nantes : 2010 |
| Subjects : |
| Summary : | Les travaux réalisés au cours de cette thèse concernent la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux ligands des cellules iNKT, lignée particulière de lymphocytes T. La stimulation de ces lymphocytes entraîne la sécrétion d'un grand nombre de cytokines qui, selon leur nature, vont activer deux types de lymphocytes auxiliaires appelés TH2 et TH1 qui interviennent respectivement dans les réponses immunitaires allergiques et pro-inflamamatoire, mise en jeu dans le cas du cancer. Le principal ligand capable de stimuler les cellules iNKT est un a-galactosylcéramide synthétique, l' a-GalCer (KRN 7000), issu d'études de pharmacomodulation et actuellement en phase clinique II en tant qu'agent anti-tumoral. Selon une stratégie de synthèse originale, nous avons développé de nouveaux analogues 4-désoxy-galactosylcéramides après avoir montré que le 4-désoxy-a-GalCer possédait une activité similaire au composé de référence. La voie de synthèse développée nous a permis à partir d'un intermédiaire commun de synthétiser des analogues 4-désoxy-a galactosylcéramides à chaînes sphingosine et acyle modifiées, l'analogue 3-désoxy-3-fluoro de l' a-GalCer ainsi que le 4-désoxy-b-GalCer. Nous avons également mis au point une voie d'accès à l'analogue 3,3-didésoxy-3,3-difluoro de l'a GalCer. L'activité des composés synthétisés a été testée in vitro sur une lignée humaine de cellules iNKT et in vivo chez la souris. Les résultats de ces tests sont très prometteurs puisque la plupart de ces analogues sont capables d'activer les cellules iNKT murines et humaines. This PhD work deals with the synthesis and biological evaluation of new ligands of iNKT cells, a particular subset of T lymphocytes wich exhibits NK cell features. Stimulation of those lymphocytes lead to rapid cytokine release which in turn activates two classes of lymphocyte T helpers called TH2 and TH1 responsible of allergic response and pro-inflammatory response, which is implicated in cancer, respectively. The major ligand of iNKT cells is a synthetic a-galactosylceramide, named a-GalCer (KRN 7000), resulting from pharmacomodulation research. It is currently in clinical evaluation for cancer therapy. According to a new synthetic strategy, we have developed new 4-deoxy-galactosylceramide analogs after we demonstrated that 4-deoxy-a-GalCer activates iNKT cells in a similar way to a-GalCer. The synthetic pathway allows us to developed, from a common intermediate, 4-deoxy-a-galactosylceramides analogs with modified sphingosine and acyl chains, a 3,4-deoxy-3- fluoro aGalCer analog and 4-deoxy-b-GalCer. We have also developed a synthesis of 3,4-deoxy-3,3-difluoro analog. Compound activity was evaluated in vitro with human iNKT cells and in vivo with mice. Results of those evaluation are very promising because most of these analogs are able to activate murine and human iNKT cells. |
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| Variantes de titre : | 4-Deoxy-galactosylceramides analogs with immunoregulatory activity : synthesis and biological evaluation in vitro and in vivo |
| Bibliography : | Bibliogr. f. 249-265 [224 réf.] |