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Mécanismes moléculaires d'activation de la protéine G monomérique RhoA par l'angiotensine II : relation avec l'hypertension artérielle
L hypertension artérielle (HTA), définie par une élévation anormale de la pression artérielle (PA), est associée à des altérations structurales et fonctionnelles de la paroi artérielle, impliquant en particulier une contractilité et une prolifération excessives des cellules musculaires lisses vascul...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Mécanismes moléculaires d'activation de la protéine G monomérique RhoA par l'angiotensine II : relation avec l'hypertension artérielle / Jérémy Brégeon; sous la direction de Gervaise Loirand |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2010 |
| Description matérielle : | 1 vol. (172 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2010 |
| Sujets : |
| Résumé : | L hypertension artérielle (HTA), définie par une élévation anormale de la pression artérielle (PA), est associée à des altérations structurales et fonctionnelles de la paroi artérielle, impliquant en particulier une contractilité et une prolifération excessives des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). La protéine G monomérique RhoA est une protéine de signalisation connue pour son rôle dans la régulation du cytosquelette d actine, de la contraction et de la prolifération des CMLV. Chez l homme, ainsi que dans tous les modèles animaux d HTA, une composante majeure du développement de l HTA est l activation massive de RhoA, sans que l on connaisse son origine. Le but de ce travail a été (i) d identifier les mécanismes de régulation de l activité de RhoA en réponse à l angiotensine II (AngII) jouant un rôle majeur dans le contrôle de la PA, et (ii) de valider leur intérêt thérapeutique. Dans un premier temps, nous avons montré que l AngII inhibe un répresseur de RhoA, p190A, pour induire l activation transitoire de la voie RhoA/ROCK. Nous avons ensuite montré que l activation maintenue de RhoA par l AngII nécessite le facteur d échange Arhgef1, et que l activité d Arhgef1 est augmentée dans les CMLV de modèles animaux d HTA. Après avoir généré une lignée murine qui n exprime pas Arhgef1 spécifiquement dans les CML, nous avons montré que ces souris sont résistantes à une HTA dépendante de l AngII. Ces souris sont également résistantes à l HTA et aux atteintes rénales associées au diabète de type 1. L ensemble de ces travaux a permis d identifier de nouveaux mécanismes d activation de RhoA dans la CML et de valider leur contribution dans le développement de l HTA |
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| Variantes de titre : | Molecular mechanisms of activation of the small G protein RhoA by angiotensin II : involvement in arterial hypertension |
| Bibliographie : | Bibliogr.f.145-172 [496 réf.] |