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Intérêts thérapeutiques des molécules d'ARN interférence dans deux pathologies osseuses rares
L'ARN interférence est un mécanisme physiologique d'inhibition post-transcriptionnelle de l'expression des gènes basé sur une complémentarité de séquence entre de petits ARN double brins, les siRNAs et l'ARN messager cible. Depuis la découverte de ce mécanisme dans les cellules d...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Intérêts thérapeutiques des molécules d'ARN interférence dans deux pathologies osseuses rares / Julie Rousseau; sous la direction de Françoise Redini, Valérie Trichet |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2010 |
| Description matérielle : | 1 vol. (206 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Médecine. Biologie Médecine Santé. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2010 |
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Intérêts thérapeutiques des molécules d'ARN interférence dans deux pathologies osseuses rares |
| Résumé : | L'ARN interférence est un mécanisme physiologique d'inhibition post-transcriptionnelle de l'expression des gènes basé sur une complémentarité de séquence entre de petits ARN double brins, les siRNAs et l'ARN messager cible. Depuis la découverte de ce mécanisme dans les cellules de mammifères en 2001, de nombreuses études visent à tester le potentiel thérapeutique de ces molécules. Ainsi, l'injection de siRNAs transitoires inhibant l'expression de la cytokine pro-résorptive Rankl, impliquée dans le cercle vicieux caractéristique du développement tumoral en site osseux, prévient les lésions ostéolytiques. De plus, ces injections retardent la rechute dans un protocole de bi-thérapie associant siRNAs et chimiothérapie conventionnelle dans deux modèles murins d'ostéosarcome. Dans un contexte d'ostéogenèse imparfaite, maladie génétique à caractère dominant, les siRNAs permettent également de cibler efficacement l'expression du transcrit muté tout en conservant celle de l'ARNm sauvage ne différant que de deux nucléotides. Le clonage de ces séquences sous forme de cassette ADN de type shRNA a permis de modifier stablement des cellules issues d'un modèle murin d'ostéogenèse imparfaite. Le nombre croissant d'études précliniques et cliniques ainsi que les présents résutats obtenus ne font que renforcer la puissance de ce nouvel outil thérapeutique, laissant entrevoir un développement clinique à grande échelle des molécules de siRNAs et shRNAs thérapeutiques. RNA interference is a physiological pathway that allows post-transcriptional inhibition of gene expression through the recognition of a specific sequence of mRNA by complementary sequences of small interfering RNAs (siRNAs). Since its discovery in mammalian cells in 2001, RNAi is being explored as a potential treatment for various diseases. Intra-tumoral injections of siRNAs directed against the proresorptive cytokine Rankl, implicated in the vicious cycle established between tumor development and osteolysis at bone site, reduce the Rankl production in serum and protect bone from para-tumor osteolysis. These Rankl-directed siRNAs significantly prevents tumor relapse when combined with ifosfamide as compared to chemotherapy alone in two osteosarcoma model. SiRNAs also permit to target specifically a mutated transcript that differs from the wild-type mRNA by only two nucleotides in a model of osteogenesis imperfecta. The cloning of shRNA sequences that correspond to the validated siRNAs was then perform to establish lentiviral particules for a stably correction of cells from the murin model of osteogenesis imperfecta. The increasing number of preclinical and clinical studies and our results highlight the power of this new therapeutic tool, suggesting a large-scale clinical development of siRNAs and shRNAs molecule in therapy. |
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| Variantes de titre : | Therapeutic interest of rna interference molecules in two rare bone diseases |
| Bibliographie : | Bibliogr. f. 189-206 [371 réf.] |