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Un modèle de la maladie de Lenègre, les souris Scn5a+/- : étude du canal ionique Nav1.5 et des miRNAs régulateurs
De nombreuses mutations du gène Scn5A, codant le canal cardiaque sodique Nav1.5, ont été trouvées chez des patients souffrant de différentes pathologies cardiaques responsables de morts subites telles que la maladie de Lenègre ou le syndrome de Brugada. Nav1.5 joue un rôle majeur dans l initiation e...
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| Auteurs principaux : | , , |
|---|---|
| Collectivités auteurs : | , , |
| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Un modèle de la maladie de Lenègre, les souris Scn5a+/- : étude du canal ionique Nav1.5 et des miRNAs régulateurs / Anne Bourgé; sous la direction de Flavien Charpentier, Jean Mérot |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2010 |
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Accès Nantes Université
|
| Note de thèse : | Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2010 |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduction de:
Un modèle de la maladie de Lenègre, les souris Scn5a+/- |
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| 330 | |a De nombreuses mutations du gène Scn5A, codant le canal cardiaque sodique Nav1.5, ont été trouvées chez des patients souffrant de différentes pathologies cardiaques responsables de morts subites telles que la maladie de Lenègre ou le syndrome de Brugada. Nav1.5 joue un rôle majeur dans l initiation et la propagation du potentiel d action cardiaque. Afin de mieux comprendre l'implication de Nav1.5 dans ces pathologies, j'ai travaillé sur un modèle de souris invalidée de façon hétérozygote pour le gène Scn5a, Scn5a+/-.Ces souris ont la particularité de développer au sein d'une même portée des troubles de la conduction plus ou moins prononcés. Les souris Scn5a+/- ayant des troubles de la conduction sévères développent, comme dans la maladie de Lenègre, de la fibrose en vieillissant. Pour expliquer cette différence de phénotype, j'ai étudié la biosynthèse du canal Nav1.5. Par des expériences de marquage métabolique j ai estimé à 3h50 la demi-vie du canal Nav1.5 néo-synthétisé et j ai montré que la présence de la sous-unité b1 régulatrice du canal ne modifiait pas cette cinétique. Par des approches biochimiques, j ai aussi montré que le canal Nav1.5 dans les membranes plasmiques est très stable et est peu endocyté. J'ai également étudié le profil d expression des miRNAs cardiaques des souris Scn5a+/-. Parmi les 117 miRNAs mis en évidence, j'ai détecté la surexpression de miR-574-3p dans les cœurs de souris adultes Scn5a+/- développant des troubles sévères de la conduction et la sous expression de miR-23a dans les cœurs de jeunes souris Scn5a+/-. L'ensemble de ces résultats ouvre des nouvelles perspectives pour appréhender les mécanismes impliqués dans la maladie de Lenègre. | ||
| 330 | |a Many mutations in Scn5A gene encoding Nav1.5 cardiac sodium channel, were identified in patients suffering from cardiac channelopathies such as Lenegre disease or the Brugada syndrome, responsible for sudden death. Nav1.5 plays a key role in the generation of the cardiac action potential and in its propagation. To understand the role of Nav1.5 in these syndromes, we are using a mouse model invalidated for Scn5a at the heterozygous state (Scn5a+/-). Interestingly, littermates Scn5a+/- mice develop either severe or mild conduction defects. In addition, mice with severe conduction defects develop fibrosis with aging, as do patients with Lenègre disease. To explain these different phenotypes I analyzed Nav1.5 biosynthesis. Using metabolic labeling in pulse chase experiments I determined a half-life of 3h50 for neo-synthesized Nav1.5 and showed that the presence of b1 auxiliary subunit did not influence Nav1.5 synthesis and stability. On the other hand, using biochemical analysis and membrane biotinilation experiments I showed that, once expressed in the plasma membranes, Nav1.5 was very stable and exhibited little endocytosis. I also analyzed the cardiac miRNA expression profiles of Scn5a+/- mice. Among the 117 miRNAs identified, I showed that miR-574-3p was over-expressed in adult Scn5a+/- mice with severe conduction defects whereas miR-23a was under-expressed in young Scn5a +/- mice. Altogether, these data open new avenues of research to understand the mechanisms of Lenègre disease. | ||
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