Rôle de l'Oncostatine M sur les mélanomes métastatiques et étude des mécanismes de résistance à cette cytokine

Rôle de l'Oncostatine M sur les mélanomes métastatiques et étude des mécanismes de résistance à cette cytokine

Les mélanomes de grade III (métastases ganglionnaires) montrent une résistance aux thérapies classiques ainsi qu'aux effets anti-prolifératifs des cytokines in vitro. L'objectif de cette étude était de mieux comprendre le rôle de l'Oncostatine M (OSM), une cytokine de la famille de l&...

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Détails bibliographiques
Auteurs principaux : Lacreusette Aline (Auteur), Godard Anne-Noëlle (Directeur de thèse), Blanchard Frédéric chercheur en médecine (Directeur de thèse)
Collectivités auteurs : Nantes Université Pôle Santé UFR Médecine et Techniques Médicales Nantes (Autre partenaire associé à la thèse), École doctorale chimie biologie Nantes ....-2008 (Ecole doctorale associée à la thèse), Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Rôle de l'Oncostatine M sur les mélanomes métastatiques et étude des mécanismes de résistance à cette cytokine / Aline Lacreusette; sous la direction de Anne Godard, Frédéric Blanchard
Publié : [S.l.] : [s.n.] , 2008
Accès en ligne : Accès Nantes Université
Note de thèse : Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Cancérologie, Génétique, Hématologie, Immunologie : Nantes : 2008
Sujets :
Oncostatine M
Interleukine 6
Histones
Mélanome
Thèses et écrits académiques
Documents associés : Reproduction de: Rôle de l'Oncostatine M sur les mélanomes métastatiques et étude des mécanismes de résistance à cette cytokine
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200 1 |a Rôle de l'Oncostatine M sur les mélanomes métastatiques et étude des mécanismes de résistance à cette cytokine  |b Ressource électronique  |f Aline Lacreusette  |g sous la direction de Anne Godard, Frédéric Blanchard 
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320 |a Bibliogr. 
325 1 |a La thèse papier est la seule version officielle 
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330 |a Les mélanomes de grade III (métastases ganglionnaires) montrent une résistance aux thérapies classiques ainsi qu'aux effets anti-prolifératifs des cytokines in vitro. L'objectif de cette étude était de mieux comprendre le rôle de l'Oncostatine M (OSM), une cytokine de la famille de l'Interleukine (IL)-6, dans le développement des mélanomes métastatiques. Nous avons ainsi analysé les lignées cellulaires issues de 33 patients atteints de mélanome de grade III et montré que pour 30% des lignées, la résistance aux effets anti-prolifératifs de l'OSM est due à la répression épigénétique de l'expression de son récepteur : l OSMRb; pour 18% des lignées, la résistance à l OSM est due à un défaut d activation de la voie de transduction PKC/STAT3; et pour 21% d entre elles, la résistance à l OSM est associée à un défaut d activation de la kinase Akt. Nous avons ensuite analysé rétrospectivement l impact de ces résistances aux cytokines, sur la survie de 24 patients traités par des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL). La survie sans rechute corrèle significativement avec la sensibilité à l OSM et/ou à l IL-6, mais pas à l IFNg ou au TNFalpha De plus, les TIL produisent l OSM et l IL-6 juste avant leur injection aux patients. Chez la souris, l OSM ralentit également la croissance tumorale de xénogreffes de mélanomes humains, par une inhibition directe de la prolifération. Ainsi, l OSM apparaît avoir un rôle majeur dans le contrôle de la prolifération des mélanomes. Cependant, la résistance à l OSM/IL-6 permet aux cellules de mélanome métastatique d échapper au système immunitaire, notamment lors d un traitement par des TIL, et représente donc un nouveau facteur pronostique indépendant pour les patients atteints de mélanomes de grade III. Pour les patients réfractaires aux immunothérapies, il serait intéressant de rétablir la sensibilité des cellules de mélanome à l OSM/IL-6 par la réexpression de l OSMRb ou le rétablissement des voies de signalisation de ces cytokines. 
330 |a Stage III melanoma (lymph nodes metastases) shows resistance to common therapies and to anti-proliferative cytokines in vitro. The goal of this study was to better describe the role of Oncostatin M (OSM), a cytokine of the Interleukin (IL)-6 family, in the development of metastatic melanoma. We analyzed the cell lines of 33 patients with stage III melanoma and demonstrated that for 30% of these cell lines, resistance to the anti-proliferative effects of OSM is due to the epigenetic repression of its receptor expression: OSMRb for 18% of the cell lines, OSM resistance is due to a defect in the activation of the PKC/STAT3 signaling pathway; and for 21% of the cell lines, OSM resistance is associated with a defect in the activation of the Akt kinase. We then analysed retrospectively the impact of these cytokine resistances on the survival of 24 patients treated with tumour-infiltrating lymphocytes (TIL). Patient relapse-free survival significantly correlates with OSM and/or IL-6 sensitivity, and not to IFNg or TNFalpha. In addition, TIL produce OSM and IL-6 just before their injection to patients. In mice, OSM also reduces tumour growth of human melanoma xenografts, by a direct inhibition of proliferation. Thus, OSM appears to have a major role in the control of melanoma proliferation. However, resistance to OSM/IL-6 allows metastatic melanoma cells to escape the immune system, notably during a treatment with TIL, and therefore represents a new independent prognosis factor for stage III melanoma patients. For the patients non-responsive to immunotherapy, it would be interesting to reinstate the OSM/IL-6 sensitivity of melanoma cells by the re-establishment of OSMRb or of specific signal transduction pathways. 
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