Création d'un pacemaker biologique cardiaque : Régulation physiologique du canal KCNQ1/KCNE1 - Piron Julien ([s.n.], 2008)
Chez des souris en bloc auriculo-ventriculaire (BAVc), nous avons créé un pacemaker biologique cardiaque grâce à un vecteur non-viral. Cinq jours avant l'obtention du BAVc par ablation du faisceau de His, les plasmides codant le canal ionique HCN2 responsable du courant de pacemaker, If, et le récepteur b2-adrénergique, sont mélangés au vecteur tétronic 304 et injectés dans la paroi du ventricule gauche. Le rythme d'échappement ventriculaire des souris HCN2-Adrb2 est significativement plus rapide que celui des souris sham et est stabilisé jusqu à 40 jours. Ce pacemaker biologique est régulé par la stimulation sympathique et permet d augmenter la survie des souris. Le PI(4,5)P2 régule l activité du canal KCNQ1-KCNE1, responsable du courant potassique IKs, en stabilisant l état d ouverture du canal. De très nombreuses mutations du canal KCNQ1 sont responsables du syndrome du QT long à l origine de troubles du rythme cardiaque. Nous avons démontré que l implication de trois formes mutantes de KCNQ1 (R243H, R555C et R539W) dans le syndrome du QT long, s explique par une diminution de l affinité de KCNQ1 pour le PIP2. L osmosensibilité du canal KCNQ1 est une voie physiologique prépondérante de la réponse des cellules cardiaques aux variations osmotiques. La caractérisation des réponses aux variations d osmolarité du canal KCNQ1-KCNE1 et des trois canaux mutants caractérisés par une faible affinité pour le PIP2, suggère que l osmosensibilité de KCNQ1-KCNE1 ne passe par l étirement de la membrane plasmique mais implique une variation du volume cellulaire provoquant une régulation de la concentration de Mg2+, et donc une variation du PIP2 disponible.
Keywords: Thérapie génique Thèses et écrits académiques; Canaux potassiques Thèses et écrits académiques; Récepteurs adrénergiques Thèses et écrits académiques; Syndrome du QT long congénital Thèses et écrits académiques; Bloc du coeur Thèses et écrits académiques