NantilusEtude de l'expression constitutive et régulée de la molécule de CMH de classe I non classique MICA par les cellules endothéliales vasculaires humaines : conséquences fonctionnelles et mécanismes de contrôle
MICA est une molécule du CMH, dite de classe I non classique. Fortement polymorphique, MICA est le ligand du récepteur activateur NKG2D. L'objectif de cette étude était de caractériser l'expression et les fonctions des molécules MICA exprimées par l'endothélium et d'évaluer leur...
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| Collectivités auteurs : | , , |
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Etude de l'expression constitutive et régulée de la molécule de CMH de classe I non classique MICA par les cellules endothéliales vasculaires humaines : conséquences fonctionnelles et mécanismes de contrôle / Annabelle Chauveau; sous la direction de Béatrice Charreau |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2008 |
| Description matérielle : | 1 vol. (171 f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Médecine. Immunologie : Nantes : 2008 |
| Disponibilité : | Publication autorisée par le jury |
| Sujets : | |
| Documents associés : | Reproduit comme:
Etude de l'expression constitutive et régulée de la molécule de CMH de classe I non classique MICA par les cellules endothéliales vasculaires humaines |
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| 330 | |a MICA est une molécule du CMH, dite de classe I non classique. Fortement polymorphique, MICA est le ligand du récepteur activateur NKG2D. L'objectif de cette étude était de caractériser l'expression et les fonctions des molécules MICA exprimées par l'endothélium et d'évaluer leur importance dans un contexte de Transplantation d organes. Nos résultats confirment l'expression basale de MICA par les cellules endothéliales (CE) vasculaires et montrent que, bien que modérée, l expression de MICA est suffisante pour activer des cellules NK allogéniques via le récepteur NKG2D. La co-culture de CE et de NK induit l internalisation de NKG2D et réduit l activité cytotoxique Les cytokines modulent l expression de MICA selon un profil spécifique puisque le TNFa augmente son expression alors que l IFNg diminue MICA à la surface des CE activées. L expression de MICA est fortement contrôlée par la glycosylation et par l activité des métalloprotéases de la matrice (MMP). Nos travaux montrent aussi pour la première fois que la régulation de la protéine MICA par les CE humaines dans un contexte inflammatoire est associée à la production de MICA soluble. Enfin, des inhibiteurs pharmacologiques des principales voies de signalisation intracellulaires nous ont aidés pour montrer l importance des voies NF B et MAPKinases dans la régulation de MICA par les cytokines TNFa et IFNg. En conclusion, nos résultats soulignent l impact fonctionnel de l expression de MICA par les CE ; la régulation sélective de MICA à la membrane et la production de sMICA affectent l activation des effecteurs (cellules NK et CTL) via NKG2D et procurent de nouvelles fonctions immunorégulatrices à l endothélium. | ||
| 330 | |a MICA are highly polymorphic MHC class I related molecules shown to be expressed by endothelial cells (ECs). Consequently, MICA may be target for specific alloantibodies and NKG2D-expressing NK and T effector cells in organ allografts. In this study, we show that basal levels of MICA expressed on human vascular ECs, isolated from transplant donors, is sufficient to functionally modulate the immunoreceptor NKG2D expression and activity in allogeneic NK cells. We found that MICA expression is differentially regulated at the EC surface in response to cytokines. TNFa, up-regulated MICA while IFNg significantly decreased MICA at the EC surface. Both cytokines induced the release of soluble MICA in culture supernatant from activated vascular ECs. Allogeneic NK-mediated lysis of ECs correlated with MICA level on the EC cell surface. We identified several molecular mechanisms, including glycosylation and metalloproteinase activities that control MICA regulation and function at posttranscriptional level in ECs. Our results indicate that, in addition to the NF B pathway, the MAPKs JNK, ERK1/2 and p38 are key signaling pathways in the control of MICA by the cytokines. Together, the fine tune modulation of MICA expression and release provides further evidence for an immunomodulatory role for graft s ECs. | ||
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