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Expression et régulation de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 dans le myélome multiple : implications clinico-biologiques
La protéine anti-apoptotique Mcl-1 joue un rôle majeur dans la survie des cellules myélomateuses. Nous montrons que la surexpression de Mcl-1 est corrélée à la rechute et à une survie plus courte des patients. Le complexe Mcl-1/Bim est important dans la régulation de l'apoptose dans les plasmoc...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Expression et régulation de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 dans le myélome multiple : implications clinico-biologiques / Soraya Wuillème-Toumi; sous la direction de Martine Amiot, Valérie Trichet |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2007 |
| Description matérielle : | 1 vol. (175-[23] f.) |
| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Médecine. Hématologie : Nantes : 2007 |
| Disponibilité : | Publication autorisée par le jury |
| Sujets : |
| Résumé : | La protéine anti-apoptotique Mcl-1 joue un rôle majeur dans la survie des cellules myélomateuses. Nous montrons que la surexpression de Mcl-1 est corrélée à la rechute et à une survie plus courte des patients. Le complexe Mcl-1/Bim est important dans la régulation de l'apoptose dans les plasmocytes malins. En effet, Mcl-1 se lie à Bim et neutralise son effet pro-apoptotique. De plus, l'interaction de Mcl-1 et Bina confère aux deux protéines une stabilité mutuelle par protection de l'ubiquitination et de la dégradation par le protéasome. En effet, la diminution de l'expression de Bim ou de Mcl-1 par shRNA interférence induit une augmentation de la dégradation de Mcl-1 et de Bim dans les cellules shBim et shMcl-1 respectivement. Le Bortézomib est un inhibiteur spécifique du protéasome nouvellement introduit dans le traitement des myélomes multiples (MM) en rechute. L'apoptose induite par le Bortézomib est associée à un clivage de Mcl-1 et à la modification de ses interactions avec les protéines BH3 seulement . En effet, le Bortézomib induit une accumulation de Noxa, une augmentation du complexe Mcl-1/Noxa et une diminution du complexe Mcl-1/Bim. Ainsi, la sensibilité au Bortézomib des cellules myélomateuses peut être expliquée par le déplacement de Bim, BH3 seulement activatrice, par Noxa, BH3 seulement sensibilisatrice, du complexe Mcl-1/Bim, ce qui induit l'activation de Bax/Bak. La régulation de Mcl-1 via son clivage ou via ses interactions protéiques avec les protéines BH3 seulement contribue à réguler l'apoptose des plasmocytes myélomateux. Mcl-1 is a major survival protein for multiple myeloma (MM) cells. Mcl-1 overexpression of Mcl-1 in vivo is correlated with relapse and shorter survival. Mcl-1/Bim complexes are critical in myeloma cells. Mcl-1 neutralizes the pro-apoptotic function of Bim and prevents activation of death effectors. The interaction between Mcl-1 and Bim confers to themselves mutual protection. Indeed, down-regulation of Mcl-1 by sh- RNA leads to unligated Bim to ubiquitin-proteasome- degradation and reciprocally for unliganded Mcl-1 in shBim cells. Bortezomib, a specific proteasome inhibitor, has been approved for the treatment of relapsed or refractory MM. Bortezomib-induced apoptosis, in MM cells, was associated with Mcl-1 cleavage, Noxa induction and caspase activation. Under Bortezomib treatment, Mcl-1/Noxa complexes were highly increased and Mcl-1/Bim interaction were disrupted. Thus, in MM cells, the mechanistic basis for bortezomib sensitivity can be explained mainly by a model in which the sensitizer Noxa can displace Bim, a BH3-only activator, from Mcl-1, thus leading to Bax/Bak activation. The regulation of Mcl-1 via its cleavage or its interactions with "BH3 only" proteins contributes to control apoptosis induction in MM. |
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| Variantes de titre : | Expression and regulation of pro-survival protein Mcl-1 in multiple myeloma : clinical and biological implication |
| Bibliographie : | Bibliogr. 149-175 f. [574 réf.] |