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Identification de nouveaux mécanismes de régulation de la protéine G monomérique RhoA dans les cellules musculaires lisses et leurs implications en physiopathologie vasculaire
La protéine G monomérique RhoA a un rôle important dans la cellule musculaire lisse, il s agit d un relais moléculaire entre les informations provenant de multiples stimuli et le contrôle de fonctions déterminant le tonus et la structure des vaisseaux. C est pourquoi une dérégulation de RhoA est sou...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Identification de nouveaux mécanismes de régulation de la protéine G monomérique RhoA dans les cellules musculaires lisses et leurs implications en physiopathologie vasculaire / Christophe Guilluy; sous la direction de Pierre Pacaud |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2007 |
| Description matérielle : | 1 vol. (89 f.) |
| Note de thèse : | Thèse doctorat : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Physiologie vasculaire : Nantes : 2007 |
| Sujets : |
| Résumé : | La protéine G monomérique RhoA a un rôle important dans la cellule musculaire lisse, il s agit d un relais moléculaire entre les informations provenant de multiples stimuli et le contrôle de fonctions déterminant le tonus et la structure des vaisseaux. C est pourquoi une dérégulation de RhoA est souvent un élément important de la pathogénie des maladies vasculaires. Dans ce contexte, il apparaît essentiel de comprendre les processus et les acteurs de sa régulation dans la cellule musculaire lisse. L objectif de ce travail a été d identifier les mécanismes biochimiques de la régulation de l activité de RhoA et d analyser leurs implications dans le développement des maladies vasculaires. Nos résultats mettent en évidence que la sérotonine est transaminée sur RhoA, une réaction catalysée par les transglutaminases de type 2 qui conduit à la modification du domaine d hydrolyse du GTP de RhoA et à son activation. D autre part, cette sérotonylation de RhoA est stimulée par l hypoxie et pourrait ainsi contribuer à l activation excessive de RhoA observée lors d hypertension artérielle pulmonaire. Nous avons également montré que l angiotensine II, via les récepteurs de type 1, active RhoA par l intermédiaire du facteur d échange guanylique p115 et que l activité de p115 est augmentée dans les cellules musculaires lisses vasculaires lors d hypertension artérielle suggérant ainsi une implication de la voie p115/RhoA dans l établissement de cette maladie. Nos résultats ont permis de montrer que la phosphorylation de RhoA sur sa sérine 188 est un mécanisme finement régulé au niveau de la cellule musculaire lisse, d une part via la PKG, mais également par l intermédiaire de SLK. En effet l angiotensine II, via les récepteurs de type 2, provoque l activation de SLK qui phosphoryle et inhibe RhoA. Cette inhibition est responsable des effets vasodilatateurs des récepteurs de type 2 à l angiotensine. Nos résultats démontrent également que la stimulation de la phosphorylation de RhoA, in vivo, provoque une inhibition de la voie RhoA/ROCK bénéfique au cours de la mise place de l hypertension artérielle pulmonaire. Ces travaux ont donc permis d identifier des nouveaux mécanismes de la régulation de RhoA dans la cellule musculaire lisse qui pourraient contribuer au développement de maladies vasculaires. The small G-protein RhoA plays an important role in smooth muscle cells, it acts as a molecular relay between informations coming from multiple stimuli and controls functions establishing blood vessel tonus and structure. This is why deregulation of RhoA is often an important element in the pathogenesis of vascular diseases. In this context, it seems essential to understand the processes and the players regulating it in smooth muscle cells. The objective of this work was to identify the biochemical mechanisms of the regulation of RhoA activity and analyse their implications in the development of vascular diseases. Our results show that serotonin transaminated on RhoA, a reaction catalysed by type 2 transglutaminases, leeading to the modification of the GTP hydrolysis domain and activation of RhoA. This serotonylation is stimulated by hypoxia and this way could contribute to the over activation of RhoA observed in pulmonary hypertension. We have also shown that angiotensin II, via type 1 receptors, activates RhoA through the guanine exchange factor p115 and that the activity of p115 is increased in vascular smooth muscle cells in arterial hypertension suggesting an implication of the p115/RhoA pathway in the development of this disease. Our results showed that the phosphorylation of RhoA on serine 188 is a finely tuned mechanism in smooth muscle cells, partly through PKG, but also by SLK. Angiotensin II, via type 2 receptors, causes the activation of SLK which phosphorylates and inhibits RhoA. This inhibition is responsible for the vasodilatory effects of type 2 angiotensin receptors. Our results also demonstrate bthat the stimulation of RhoA phosphorylation in vivo induces a beneficial inhibition of the RhoA/ROCK pathway in the deveopment of pulmonary hypertension. |
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| Bibliographie : | Bibliographie f. 71-89 |