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Approches génétiques et moléculaires des pathologies du rythme cardiaque
Les pathologies du rythme cardiaque forment un groupe de maladies complexes et génétiquement hétérogènes. Depuis 1995, plusieurs gènes codant essentiellement pour des canaux ioniques ont été identifiés, mais leur physiopathologie reste mal connue. À partir de plusieurs grandes familles atteintes d&#...
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| Format : | Thèse ou mémoire |
| Langue : | français |
| Titre complet : | Approches génétiques et moléculaires des pathologies du rythme cardiaque / Marie Allouis; sous la direction de Jean-Jacques Schott |
| Publié : |
[S.l.] :
[s.n.]
, 2005 |
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Accès Nantes Université
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| Note de thèse : | Thèse de doctorat : Médecine. Génétique moléculaire : Université de Nantes : 2005 |
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Approches génétiques et moléculaires des pathologies du rythme cardiaque |
| Résumé : | Les pathologies du rythme cardiaque forment un groupe de maladies complexes et génétiquement hétérogènes. Depuis 1995, plusieurs gènes codant essentiellement pour des canaux ioniques ont été identifiés, mais leur physiopathologie reste mal connue. À partir de plusieurs grandes familles atteintes d'un syndrome de Brugada ou de fibrillation auriculaire non liés à aucun gène connu, j'ai identifié 2 nouveaux locus qui devraient permettre de mieux comprendre la physiopathologie de ces troubles du rythme. Des approches similaires, menées sur 2 familles présentant des formes atypiques de syndrome du QT long congénital associé à un syndrome de Marfan ou de tachycardies ventriculaires catécholergiques, m'ont permis d'identifier la mutation causale respectivement dans les gènes KCNH2 et RyR2. Les troubles de la conduction cardiaque dégénératifs ainsi que le syndrome de Brugada ont été associés à des mutations dans le gène SCN5A. Toutefois, l'hétérogénéité phénotypique, ainsi que la faible pénétrance du syndrome de Brugada ou encore l'âge tardif d'apparition des troubles de conduction complique les analyses génétiques. J'ai identifié par la technique du double hybride un nouveau partenaire de SCN5A : la protéine 14-3-3. Il s'agit d'une protéine chaperone qui, en interagissant directement avec SCN5A, module sa sensibilité au voltage. Une caractérisation exhaustive des partenaires des principaux canaux ioniques cardiaques associés à une approche de génétique moléculaire devrait permettre, dans un avenir proche de mieux cerner la physiopathologie des maladies du rythme cardiaque. Life-threatening cardiac arrhythmias represent a clinically and genetically heterogenous group of disorders. Since 1995, several genes encoding mostly ionic channels have been identified but their pathophysiology remains poorly understood. Starting from several families affected by either Brugada syndrome or atrial fibrillation, I have identified, using a linkage analysis approach, two new loci for these diseases. A similar approach performed on 2 families diagnosed with long QT syndrome associated with Marfan syndrome or atypical ventricular catecholaminergic tachycardia, allowed the identification of the disease mutation respectively in KCNH2 and RyR2 genes. Phenotypical heterogeneity combined with low penetrance in Brugada syndrome or with late onset of the disease in progressive cardiac conduction defect challenges classical familial-based linkage analysis. Since these two pathologies have been associated with mutations in SCN5A gene, we speculate that proteins associated with cardiac sodium channel are good candidates for these conditions. Using a two hybrid screening approach, I identified the 14-3-3 protein as a new SCN5A cytosolic partner. 14-3-3 is known to act as a chaperon and preliminary results indicate that its interaction with SCN5A alters the voltage-sensitivity of the Na+ channel. Molecular screening of this new partner but also the still non-identified proteins should allow a better understanding and handling of cardiac arrhythmias. |
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| Variantes de titre : | Molecular genetics of cardiac arrhythmias |
| Bibliographie : | Bibliogr. |