Etude des mécanismes d'activation de la protéine proapoptotique Bax

Bax est une protéine qui, par le jeu de conformations actives, est responsable de la mort cellulaire la plus caractérisée : l'apoptose. Sous l'action de stimuli de mort, cette protéine est redistribuée du cytosol vers les organites, notamment la mitochondrie. La première partie de mon trav...

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Auteur principal : Moreau Carole (Auteur)
Collectivités auteurs : Université de Nantes 1962-2021 (Organisme de soutenance), École doctorale chimie biologie Nantes (Organisme de soutenance)
Autres auteurs : Vallette François (Directeur de thèse)
Format : Thèse ou mémoire
Langue : français
Titre complet : Etude des mécanismes d'activation de la protéine proapoptotique Bax / Carole Moreau; sous la dir. de François Vallette
Publié : [S.l.] : [s.n.] , 2003
Description matérielle : 161 f.
Accès en ligne : Accès au texte intégral de la thèse (au format PDF)
Note de thèse : Thèse doctorat : Médecine. Biologie cellulaire et moléculaire : Université de Nantes : 2003
Disponibilité : Publication autorisée par le jury
Sujets :
Description
Résumé : Bax est une protéine qui, par le jeu de conformations actives, est responsable de la mort cellulaire la plus caractérisée : l'apoptose. Sous l'action de stimuli de mort, cette protéine est redistribuée du cytosol vers les organites, notamment la mitochondrie. La première partie de mon travail a consisté en l'étude du rôle de l'extrémité N terminale de Bax sur son activation et son insertion mitochondriale subséquente. La délétion de cette extrémité convertit la protéine Bax en une protéine mitochondriale et induit l'apoptose. Nous avons également mis en évidence une proline (P13) dans cette partie N terminale, qui serait impliquée dans la rétention cytosolique de Bax. Dans un second temps, nous avons étudié le mode d'activation de Bax par les domaines BH3, en utilisant des peptides de 16 mers : Bax(BH3), Bad(BH3) et Bid(BH3). Le peptide Bax(BH3) et le peptide Bad(BH3) ne stimulent par l'apoptose induite par Bax, contrairement au peptide Bid(BH3). De surcroît, le peptide Bax(BH3) n'induit aucun changement de conformation et ne stimule pas l'insertion mitochondriale. Toutefois, il inhibe fonctionnellement les hétérodimères formés par Bax et Bcl-xL in vitro, en désengageant Bax de cette interaction. La protéine Bax libérée possède des caractéristiques d'un Bax " actif " avec déploiement de l'extrémité N terminale et de son domaine BH3. Le modèle que nous proposons met en valeur le désengagement des hétérodimères pro- et antiapoptotiques par des protéines à BH3, qui sont des antagonistes de survie, pour favoriser l'apoptose dépendante de Bax ou de Bak. Ce travail a contribué à préciser le mode d'activation de Bax, qui semble différent des autres membres proapoptotiques de la famille Bcl-2. La conformation dite active de Bax dans un contexte apoptotique semble être la condition sine qua non à l'exercice de sa fonction apoptotique.
Bax is a protein with several active conformations, which induces the best-characterised cell death: apoptosis. Following multiple death stimuli, Bax translocates from cytosol to organelle as mitochondria. The first part of my study concerns the involvement of N terminus of Bax in its activation and mitochondria insertion. The deletion of the NH2-terminus causes a rapid association of Bax with mitochondria and induction of cell death. We also have studied the implication of a proline (P13) in N terminus in the cytosolic retention. Secondly, we have examined the activation of Bax with BH3 peptides: Bax(BH3), Bad(BH3) and Bid(BH3). The Bax(BH3) and Bad(BH3) peptides don't stimule Bax apoptosis, unlike Bid(BH3). Furthermore, Bax(BH3) peptide is unable to induce conformationel change et mitochondrial insertion. However it can functionally interfere with Bax/Bcl-xL heterodimers in vitro and releases Bax. When Bax(BH3) displaces Bax from heterodimers, the protein adopts a typical active conformation with the NH2-terminus and BH3 domain deployment. According to the model, we propose some BH3 peptide act as antagonists of survival Bcl-2 family proteins can induce Bax/Bak-dependent apoptosis by interfering with the interaction between multidomain pro- and anti-apoptotic members.
Variantes de titre : Activation of proapoptotic Bax: a mechanism study
Notes : Accès au texte intégral de la thèse (au format PDF)
Bibliographie : Bibliogr. f. 133-161